Lebih dari tujuh tahun setelah pembebasannya, teman-teman Casey Anthony berbicara. Mereka mengingat kembali wawancara tegang mereka dengan polisi, dan sirkus media seputar sidangnya yang berprofil tinggi di mana Casey Anthony menghadapi hukuman mati. Kuartet ini termasuk teman masa kecil yang digosipkan menjadi ayah Caylee. Seorang seniman tato yang menulis “Bella Vita” di bahu kiri Casey, hanya dua minggu setelah putrinya hilang. Seorang teman yang ingat terkepung oleh wartawan di tangga apartemennya setelah cerita itu pecah. Bekas teman sekamar yang melakukan kunjungan yang menyayat hati ke situs tempat mayat Caylee ditemukan. "Casey Anthony: Her Friends Speak" menampilkan wawancara dengan anggota dari kedua jaksa penuntut serta tim pertahanan Casey. Mereka menggambarkan strategi mereka dalam kasus yang membuat semua orang Amerika terpaku pada perangkat TV mereka. Apakah menyajikan teori bom yang melibatkan ayah Casey menciptakan keraguan yang wajar di antara anggota juri? Bagaimana jaksa kehilangan sebuah kasus yang banyak dianggap sebagai "slam dunk?" Selama program berlangsung, penonton akan menyaksikan rekaman audio dan video yang mengerikan dari Casey, orang tuanya dan teman-temannya selama minggu-minggu yang membingungkan dan berbulan-bulan setelah Caylee menghilang.