Lonesome Dove: The Series speelt zich af in het kleine westelijke stadje Curtis Wells en volgt eerst de romantiek en later het huwelijk van Newt Call en Hannah Peale, en de obsessie die Clay Mosby, die het grootste deel van de stad bezit, heeft met de jonge Hannah, die lijkt opmerkelijk veel op zijn overleden vrouw, Mary. Naast de getalenteerde vaste Canadese cast van Scott Bairstow, Christianne Hirt en Eric McCormack, bevatte de show ook de terugkerende spelers van Dennis Weaver als legende Buffalo Bill Cody, Diahann Carroll als herbergier en weduwe Ida Grayson, Paul Johansson als journalist en familie lid Austin Peale, en Paul Le Mat als Hannah's vader en de redacteur van de plaatselijke krant.