Lucrezia muss ihre Stellung als Regentin aufgeben, als Rodrigo in den Vatikan zurückkehrt. Als Papst Alexander Vl. besitzt er die uneingeschränkte Macht und scheut sich nicht seine Feinde gewohnt grausam zu behandeln. Nach einem epileptischen Anfall lässt Rodrigo Giulia nach Rom zurückkehren, doch ihr Liebesverhältnis ist beendet: Er genießt nun die Gegenwart von Yuisa, einer Frau aus der Neuen Welt. Der Konflikt zwischen Cesare und Alfonso die Calabria spitzt sich zu. Als Cesares Truppen Pesaro einnehmen und Lucrezias früheren Ehemann Giovanni Sforza töten, schwört Alfonso seiner Frau, eher Cesare zu töten, als Sforzas Schicksal zu teilen. Als Cesare ebenfalls nach Rom zurückkehrt, vermag nicht einmal Lucrezia die aufkommenden Befürchtungen ihres Ehemannes zu zerstreuen. Der Sohn des Papstes hält derweil schon Ausschau nach neuen Eroberungen …